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2010年秋,世卫组织官员小林荣子(檀丽 Rei Dan 饰)随队前往菲律宾扑灭禽流感,疫情很快得以控制,但仍有感染者私自离开疫区……次年,东京都的某家市立医院,医生松冈刚(妻夫木聪 Satoshi Tsumabuki 饰)收治的一名高烧病人入院后情况急转直下,咳血而死,病人家属与部分医生亦因感染而病倒。同时,近郊一家养 鸡场内检测出禽流感病毒,场主神苍及女儿(池肋千鹤 Chizuru Ikewaki 饰)的平静生活被打破。 小林荣子受命至此指导防疫,旧相识松冈担任其助手。疫情迅速扩散,一月之内病亡人数达到两千,各地出现恐慌,引发国际关注,政府迅速将疫区封锁。松冈偶然之下得知病毒源头可能另有所在,国外传回的检测结果支持了他的判断,松冈决定远赴国外查找病源。在空前的疫情中,松冈、小林以及神苍每个人都将面临自己选择的考验。
数年前,人类以超级战舰“轰天号”,在南极击溃“哥吉拉”,并且将“哥吉拉”封印在地底下。但是地球除了“哥吉拉”以外,还有许许多多的怪兽,对各大人类都市虎视眈眈。于是,人类成立了“地球防卫部”,专门对付各种怪兽的入侵。而地球防卫部最强大的成员,就是当年封印哥吉拉的“轰天号”以及其舰长“道格拉斯·戈登上校”。
此外,为了应付怪兽对人类造成的困扰,地球防卫部特别甄选了有特殊能力的人类,这些“超人类”拥有普通人类所没有的“M染色体”,让这些人类拥有比普通人更强大的体能跟敏捷性,以应付怪兽的攻击,其中的佼佼者就是“尾崎真一少尉”。
就在不久之前,人们挖到一个巨大怪物的遗骸,而且怪物拥有机械跟生物的本质,怀疑能够将生物跟机械结合起来的怪物应该来自于外太空。不久,尾崎真一收到来自婴儿岛“小美人”的警告,这个怪物是当年被“魔斯拉”给封印的“盖刚”,盖刚的出现代表着人类的危机。
就在盖刚出土不久,世界各地突然在同一时间,遭受到了各大怪物的攻击,一时之间让地球防卫部忙的焦头烂额。但是突然出现的神秘飞行器,却将这些怪物全部都带走。这些自称“X星人”的外星来访客,声明自己是人类的朋友,要跟人类建立起同盟关系,更声称有一个巨大的星球即将撞上地球。但是在尾崎真一还有道格拉斯等人的调查之下,发现根本就没有神秘星球要撞击地球。而那些怪兽根本就是外星人侵略地球所释放的,X星人根本是要把人类当作粮食来利用。
虽然外星人的真面目被揭穿,但是外星人拥有不可思议的超能力,还有手下听命于外星人的巨大怪物。地球防卫军最后被歼灭,只剩下轰天号还苟延残喘著。此时,道格拉斯想出一个大胆的计策,就是解开南极哥吉拉的封印,让代表地球最强大怪物的哥吉拉,去面对这些外星来的侵略者....